Borderlands 2 volgt het verhaal van 4 nieuwe Vault Hunters tijdens hun gevecht om Pandora uit handen te houden van Handsome Jack, de briljante, charismatische en uiterst krankzinnige CEO van Hyperion Corporation. Spelers zullen over heel Pandora vechten om Jack te stoppen in zijn plannen om het eeuwen oude kwaad alleen bekend als The Warrior te ontwakenen. Hun queste brengt de Vault hunters in contact met een aantal bekende gezichten uit de eerste game. Namelijk de originele Vault Hunters: Roland, Lilith, Brick en Mordecai. Zij, samen met nieuwe karakters, zullen de spelers helpen bij het verslaan van Handsome Jack en het vernietigen van the Warrior.